Tế bào gốc trung mô – Hy vọng mới cho bệnh nhân suy buồng trứng

14 Tháng Sáu , 2022

Vô sinh hiếm muộn hiện nay là một vấn đề sức khoẻ toàn cầu, ảnh hưởng đến khoảng 15% các cặp vợ chồng trên toàn thế giới. Vô sinh ảnh hưởng to lớn đến đời sống tâm lý của cặp vợ chồng bị bệnh. Vô sinh là một căn bệnh do “sai hỏng” cũng giống như “suy giảm chức năng” của cơ quan sinh sản của con người. Nguyên nhân Vô sinh do nam giới (30%), nữ giới (30%), hoặc cả hai (30%) và không rõ nguyên nhân (10%). Hiện nay, với những tiến bộ trong kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản, nhiều cặp vợ chồng có thể đón chào những đứa con mạnh khỏe mà họ mong ngóng. Tuy nhiên, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản không thể giải quyết được rất nhiều các cặp vợ chồng hiếm muộn như: suy buồng trứng sớm, không có tinh trùng do các bệnh khác nhau…vv. Liệu pháp Tế bào gốc hiện nay được nghiên cứu như một phương pháp trị liệu thay thế đầy hứa hẹn trong Y học tái tạo mang lại hy vọng mới cho các bệnh nhân này.

Ngân hàng Tế bào gốc Bệnh viện Bưu điện.

Với những lợi thế về nguồn thu thập tế bào gốc dồi dào, dễ dàng và ít hạn chế trong vấn đề đạo đức trong Y học; có rất nhiều nghiên cứu sâu rộng với thử nghiệm lâm sàng, tiền lâm sàng đã được tiến hành nhằm đánh giá tính an toàn và hiệu quả của tế bào gốc vạn năng cảm ứng (iPSCs) và tế bào gốc trung mô (MSCs) để ứng dụng tiềm năng của chúng trong Y học sinh sản, đặc biệt là trong những trường hợp vô sinh do không có tinh trùng (azoospermia) và suy buồng trứng sớm. Tại Hội Nghị Phôi Học và Sinh Sản Châu Âu (ESHRE) diễn ra 7/2020, công bố kết quả rất đáng khích lệ của một nghiên cứu thử nghiệm kiểm tra việc sử dụng tế bào gốc để “đánh thức lại” buồng trứng ở phụ nữ 38 tuổi hoặc trẻ hơn bị suy buồng trứng sớm (không có noãn bào).
Các nguyên nhân gây vô sinh nữ thường gặp là suy buồng trứng sớm (POF), hội chứng buồng trứng đa nang, lạc nội mạc tử cung, tắc nghẽn ống dẫn trứng, hội chứng Asherman và các dị tật khác ít gặp hơn ở đường sinh sản…

Một số nguyên nhân gây vô sinh ở nữ.

Nang noãn là các đơn vị chức năng của buồng trứng, bao gồm một tế bào giao tử cái (gọi là noãn bào) và các tế bào hỗ trợ của nó, chẳng hạn như tế bào hạt, tế bào vỏ và tế bào mô đệm… Các tế bào trong nang trứng giải phóng noãn bào hàng tháng (hiện tượng phóng noãn), dẫn đến khả năng sinh sản và sản xuất các hormone như estradiol và progesterone để duy trì sức khoẻ tổng thể của phụ nữ và duy trì thai kỳ.
Suy buồng trứng sớm (POF; hay còn gọi là suy buồng trứng nguyên phát), hoặc “chứng mãn kinh sớm” là một bệnh gây vô sinh ở nữ. Nó đặc trưng bởi biểu hiện gonadotrophin (FSH) cao, biểu hiện estradiol (E2) thấp và loạn sản nang ở phụ nữ dưới 40 tuổi. Tỷ lệ hiện mắc POF là 1/250 với phụ nữ dưới 35 tuổi, và 1/100 với phụ nữ dưới 40 tuổi. Mặc dù nguyên nhân của POF vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ như liên quan đến các yếu tố di truyền, hệ nội tiết (các tuyến nội tiết) bị tổn thương do các hoá trị liệu và các bất thường trao đổi chất làm ảnh hưởng đến số lượng cũng như chất lượng noãn bào.
Hiện nay, việc phòng ngừa và điều trị POF còn rất hạn chế. Liệu pháp thay thế hormone được sử dụng phổ biến nhất nhưng không thể phục hồi chức năng buồng trứng một cách hiệu quả. Biện pháp cuối cùng và hứa hẹn nhất hiện nay được sử dụng là hiến trứng nhân đạo cho các bệnh nhân POF. Tuy nhiên, nguồn hiến tặng trứng rất khó khăn do vấn đề văn hóa và tâm linh cũng như kinh tế. Những bệnh nhân nhận trứng hiến tặng không thể có con đẻ của họ. Do đó, nhu cầu cần phương pháp trị liệu mới và hiệu quả cho POF đã tăng lên đó là cấy ghép tế bào gốc trung mô mô mỡ tự thân (MSCs) là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn.
Tế bào gốc trung mô (MSCs), được biết đến từ hơn 25 năm trước, đại diện cho một lớp tế bào từ tuỷ xương người, có thể phân lập và tăng sinh trong môi trường nuôi cấy in vitro mà vẫn duy trì khả năng được cảm ứng đề biệt hoá thành nhiều mô và kiểu hình có nguồn gốc trung bì. Ba tiêu chuẩn để xác định MSCs là:
– MSCs phải bám dính trong điều kiện nuôi cấy tiêu chuẩn;
– MSCs phải biểu hiện các phân tử bề mặt như CD105, CD73, CD90 đồng thời không biểu hiện CD45, CD34, CD14, hoặc CD11b, CD79a hoặc CD19 và HLA-DR;
– Những tế bào này phải có khả năng biệt hoá thành nguyên bào xương, tế bào mỡ và nguyên bào sợi trong các điều kiện biệt hoá in vitro tiêu chuẩn.
Ngoài ra, còn có các yếu tố liên quan đến chức năng điều hoà miễn dịch để làm tiêu chuẩn. Các MSCs khác nhau được phân loại dựa trên nguồn phân lập (nơi tách chiết từ các cơ quan – mô của con người).

Những nguồn thu nhận MSC, đặc tính sinh học và tiềm năng tác động.

Tế bào gốc trung mô là rất quan trọng trong y học tái tạo vì các đặc tính vốn có của chúng. MSCs là tế bào gốc đa tiềm năng, dễ phân lập và có tính sinh miễn dịch thấp. Chúng có thể thu thập từ một số mô trưởng thành, chẳng hạn như tuỷ xương, dây rốn, máu ngoại vi, mô mỡ, nhau thai và dịch kinh nguyệt. Chúng là một nguồn tuyệt vời của các yếu tố tăng trưởng/cytokine. MSCs cho thấy khả năng mạnh mẽ để điều hoà các phản ứng miễn dịch bằng cách ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T, tế bào B đồng thời điều chỉnh các tế bào miễn dịch khác như tế bào tiêu diệt tự nhiên và đại thực bào. Ngoài ra, MSCs được vận chuyển đến vị trí tổn thương qua hệ thống mạch máu để sửa chữa, chúng tương tác với các cytokine gây viêm và sản xuất một lượng lớn các yếu tố tăng trưởng thực hiện chức năng tái tạo mô. Vì thế, MSC còn được gọi là “các tế bào tín hiệu y tế”.
Các nghiên cứu khoa học chỉ ra MSCs từ tuỷ xương là tế bào gốc đầu tiên được sử dụng để đánh giá khả năng điều trị của tế bào gốc trung mô trên mô hình chuột bị POF. Liệu pháp này được phát hiện là có khả năng bảo vệ chống lại quá trình chết theo chu trình (apoptosis) của tế bào gốc và tổn thương ADN của tế bào. Biểu hiện sau điều trị là nồng độ hormone E2 và AMH tăng lên sau khi được điều trị. Và các nang noãn nguyên thuỷ mới được hình thành với nồng độ hormone FSH gần như bình thường. Ngoài ra, MSCs có thể kích hoạt lại quá trình tạo nang, hình thành mạch trong mô buồng trứng được cấy ghép.

Quy trình thử nghiệm điều trị POF sử dụng MSC từ tuỷ xương.

MSCs có thể được phân lập từ dây rốn, đặc biệt từ lớp Wharton Jelly bằng cách loại bỏ động mạch, tĩnh mạch dây rốn. MSCs từ dây rốn có những ưu điểm vượt trội so với các nguồn thu thập khác như phương pháp thu thập không gây đau, khả năng tăng sinh, hoạt động điều hoà miễn dịch và khả năng tự đổi mới cao hơn MSCs từ các nguồn khác. Những MSC này là ứng cử viên thích hợp cho việc cấy ghép dị sinh do tính an toàn và phong phú cao, tính miễn dịch thấp. Chúng có thể di chuyển vào vị trí mô tổn thương hoặc vùng bị viêm, góp phần sửa chữa mô. MSCs từ cuống rốn đã được chứng minh dương tính với các marker bề mặt như CD73, CD90, CD105, CD44 và CD29. Chúng làm giảm viêm và oxy hoá cũng như làm giảm sự biểu hiện của các protein liên quan đến lão hoá. MSCs từ cuống rốn cũng thể hiện tác dụng ức chế tăng sinh tế bào T. Khi thử nghiệm trên mô hình chuột, các nhà nghiên cứu đã phát hiện MSCs tiết ra những phân tử tiền tạo mạch như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tăng trưởng nguyên bào sợi (bFGF), một số yếu tố tăng trưởng khác như HGF, TGF-β…vv. Những yếu tố tiết từ MSCs đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự hình thành nang trứng và ức chế quá trình chết theo chu trình (apoptosis) của tế bào. Ngoài ra, cấy ghép MSCs kết hợp collagen còn có thể kích hoạt các nang nguyên thuỷ.
Mô mỡ được cho là nguồn cung cấp MSCs dồi dào và dễ tiếp cận cho người trưởng thành. MSCs có nguồn gốc từ mô mỡ được phân lập từ mô mỡ dưới da được loại bỏ sau khi phẫu thuật hút hoặc cắt bỏ mỡ ở vùng bụng (được loại bỏ trong các phẫu thuật thẩm mỹ). Hàm lượng cao MSCs thu thập từ mô mỡ có thể loại bỏ bớt các yếu tố ảnh hưởng từ môi trường nuôi cấy in vitro và giảm nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể. So với MSCs thu từ tuỷ xương, thì MSCs thu từ mô mỡ có khả năng tăng sinh và tự đổi mới cao hơn và thể hiện tính ổn định di truyền cao hơn trong nuôi cấy dài hạn. MSCs từ mô mỡ ức chế sự tăng sinh tế bào T bằng cách tiết ra nhiều chất trung gian hoà tan. Liệu pháp kết hợp MSCs từ mô mỡ, VEGF, và huyết tương giàu tiểu cầu cải thiện rất tốt chức năng buồng trứng. MSCs từ mô mỡ cũng làm giảm xơ hoá và viêm một cách hiệu quả nhưng liệu nó có ảnh hưởng đến quá trình sơ hoá trong quá trình điều trị POF cần được nghiên cứu thêm.
Những năm vừa qua đã chứng kiến những tiến bộ đáng kể liên quan đến việc sử dụng MSCs trong y học tái tạo. Chúng đã trở thành một nguồn lý tưởng cho liệu pháp tế bào trong tương lai cho POF. Vấn đề quan trọng để đảm bảo sự an toàn của ứng dụng lâm sàng MSCs là hiểu rõ tác động của chúng. Những chất tiết từ MSCs là “sứ giả” quan trọng giữa các tế bào, điều hoà các tế bào khác. Nhiều nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng đã và đang được tiến hành trên những phân tử đặc biệt này. Việc sử dụng kết hợp MSCs với các liệu pháp khác cũng mang lại hiệu quả tích cực trong điều trị POF.
Việc trông ngóng một đứa con khỏe mạnh của những cặp vợ chồng hiếm muộn là rất lớn lao, nhất là với những bệnh nhân POF trong bối cảnh những kỹ thuật hỗ trợ sinh sản và những người hiến trứng còn giới hạn. Cấy ghép MSCs đã mang lại hy vọng kỳ diệu cho những bệnh nhân này. MSCs đã trở thành loại tế bào hiệu quả nhất trong các ứng dụng lâm sàng của liệu pháp tế bào gốc trong tương lai gần. MSCs có thể thúc đẩy sự phục hồi chức năng buồng trứng thông qua việc ức chế quá trình chết theo chu trình (apoptosis) của tế bào và điều hoà hormone. Những nghiên cứu cũng như các thử nghiệm lâm sàng vẫn đang được tiếp tục diễn ra và hy vọng trong tương lai rất gần thì các bệnh nhân POF sẽ được điều trị thành công tại Việt Nam.
Ngân hàng Tế bào gốc Bệnh viện Bưu điện đã được Bộ Y tế cấp giấy phép hoạt động, có phòng thí nghiệm riêng biệt về tế bào gốc với những trang thiết bị hiện đại, hệ thống lưu trữ tế bào gốc bảo mật thông tin tuyệt đối an toàn. Quy trình xử lý và lưu trữ tế bào gốc của Bệnh viện Bưu điện đã được Bộ Y tế phê duyệt và áp dụng những tiêu chuẩn đảm bảo chất lượng quốc tế khắt khe nhất.
Ngân hàng Tế bào gốc Bệnh viện Bưu điện: Số 49 Trần Điền, Định Công, Hoàng Mai, Hà Nội
Hotline 0889 595 888
Tổng đài Chăm sóc khách hàng Bệnh viện Bưu điện: 18006090

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Yun-xia Zhao, Shao-rong Chen, Ping-ping Su, Feng-huang Huang, Yan-chuan Shi, Qi-yang Shi, Shu Lin, “Using Mesenchymal Stem Cells to Treat Female Infertility: An Update on Female Reproductive Diseases”, Stem Cells International, vol. 2019, 10 pages, 2019.
2. Fu, YX., Ji, J., Shan, F. et al. Human mesenchymal stem cell treatment of premature ovarian failure: new challenges and opportunities. Stem Cell Res Ther 12, 161 (2021).
3. Sook Young Yoon, Mesenchymal stem cells for restoration of ovarian function, Clinical and Experimental Reproductive Medicine, 46(1):1-7, 2019
4. Saha S, Roy P, Corbitt C, Kakar SS. Application of Stem Cell Therapy for Infertility. Cells. 2021; 10(7):1613.
5. Na, J., Kim, G.J. Recent trends in stem cell therapy for premature ovarian insufficiency and its therapeutic potential: a review. J Ovarian Res 13, 74 (2020).
6. Sonia Herraiz, Mónica Romeu, Anna Buigues, Susana Martínez, César Díaz-García, Inés Gómez-Seguí, José Martínez, Nuria Pellicer, Antonio Pellicer, Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders, Fertility and Sterility, Volume 110, Issue 3, 2018, Pages 496-505.e1
7. https://www.pharmaceutical-technology.com/comment/premature-ovarian-failure-stem-cells/